La villa de São Paulo de Piratininga se fundó el 25 de enero de 1554, por el jefe indígena Tibiriçá y los sacerdotes jesuitas españoles José de Anchieta y Manuel de Nóbrega. En esa fecha se conmemora la fiesta de la conversión de San Pablo el Apóstol.
Los sacerdotes establecieron una misión con el objetivo de convertir los nativos Tupi-Guaraníes a la religión católica. La primera iglesia de São Paulo fue construida en el año 1616 y estaba ubicada en el sitio donde hoy se encuentra la Catedral da Sé.
São Paulo oficialmente se convirtió en ciudad en el año 1711.
En el siglo XIX, disfrutó de una creciente prosperidad económica generada principalmente por las exportaciones de café, enviadas al exterior a través del puerto de la vecina ciudad de Santos.
Después del año 1881, oleadas de inmigrantes de Italia y otros países europeos, así como del Japón y países del medio Oriente (principalmente Siria y el Líbano) inmigraron al Estado de São Paulo debido al auge de la producción cafetera. La esclavitud africana estaba llegando a su final por la presión del Imperio Británico que quería introducir su maquinaria y productos industrializados en el Brasil.
Para comienzos del siglo XX la bonanza cafetera había pasado, entre otros motivos por una drástica caída en el precio internacional del grano. Los emprendedores locales comenzaron entonces a invertir en el desarrollo industrial de São Paulo, atrayendo nuevos grupos de inmigrantes a la ciudad que creció aceleradamente.
En el siglo XXI sin embargo, debido a la competencia con otras ciudades brasileñas que ofrecen ventajas fiscales para que se construyan plantas de manufactura "in situ", las principales actividades de São Paulo se han alejado gradualmente de su perfil industrial y se han movido hacia el sector de los servicios.
La ciudad es sede de un gran número de bancos locales e internacionales, firmas de abogados, compañías multinacionales y empresas de servicios al consumidor. Todas las grandes empresas brasileñas tienen oficinas en San Pablo y su Bolsa de Valores, Bovespa, es actualmente una de las más grande del mundo, además de servir como el principal índice de Sur América.
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